计算机辅助药物设计技术与应用”专题培训（青岛站）

第一天

上午

生物分子互作基础

1. 生物分子互作用研究方法

1.1 蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子对接研究生物分子相互作用

蛋白数据库

1. PDB数据库介绍

1.1 PDB蛋白数据库功能

1.2 PDB蛋白数据可获取资源

1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性

2. PDB数据库的使用

2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

2.2 靶点蛋白结构序列下载

第一天

下午

蛋白结构分析

1. Pymol软件介绍

1.1 软件安装及初始设置

1.2 基本知识介绍（如氢键等）

2. Pymol软件使用

2.1 蛋白小分子相互作用图解

2.2 蛋白及小分子表面图表示

3. 实例讲解与练习：

3.1 尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图

3.2 制作结合口袋表面图

Cartoon        Surface      Surface of binding site

第二天

上午

同源建模

1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model同源建模

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化

3. 实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型

图二：最佳模型结果 Spike: Model_03

第二天

下午

小分子化合物库

1. ChemDraw软件介绍

1.1 小分子结构构建

2. 实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

1. 小分子数据库

1.1 Punchem等数据库介绍及使用

1.2 天然产物、中药成分数据库Tcmsp介绍及使用

答疑

针对前两天学习问题的答疑

第三天

上午

生物分子互作用Ⅰ Sybyl

1. 分子对接基础

1.1 分子对接原理及对接软件介绍

2. 分子对接软件Sybyl使用

2.1 进行分子对接

2.1.1 小分子配体优化准备

2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备

2.1.3 对接计算

2.2 对接结果评价

2.2.1 晶体结构构象进行对比

2.2.2 能量角度评价对接结果

2.2.3 聚类分析评价对接结果

2.2.4 最优结合构象的选择

2.2.5 已知活性化合物对接结果比较

3. 实例讲解与练习：针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接

图三：PDB 1IEP

第三天

下午

3Dqsar

1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl 软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建 3D-QSAR 模型

1.6 CoMFA 和 CoMSIA 模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR 模型指导药物设计

2. 实例讲解与练习：搜集Imatinib或Bcr/Abl同靶点抑制剂小分子的类似物结构及其活性值，分别构建COMFA与COMSIA模型，并调整参数，获得最佳预测模型

分子动力学模拟原理及软件实战

1. 模拟体系的构建方法介绍

2. Amber：结合实例讲解分子动力学模拟软件操作演练

3. Gromacs：结合实例讲解分子动力学模拟软件操作演练

4. 分子动力学计算与结果分析

4.1 结合自由能的计算分析

4.2 轨迹文件常见分析：RMSD、RMSF、回旋半径等

4.3 二级结构计算

生物分子结构可视化软件介绍与使用

1.VMD：结构可视化软件操作演练

2.VMD查看分子动力学模拟结果

3.VMD作图实例讲解与练习